Антибиотики — это химиотерапевтические вещества, образуемые микроорганизмами или полученные из иных природных источников, а также их производные и синтетические продукты, обладающие способностью избирательно подавлять в организме возбудителей заболевания или задерживать развитие злокачественных новообразований (Навашин, Фомина, 1982).

Антибиотики стимулируют отдельные биохимические процессы в организме животных, что приводит к улучшению их общего состояния, ускорению роста, повышению продуктивности, активизации защитных реакций. Поэтому антибиотики применяют не только для лечения и профилактики многих инфекционных и незаразных болезней, но и для стимуляции роста и откорма животных, повышения их плодовитости и продуктивности (Мозгов, 1985).

На современном этапе изучения антибиотиков выделено и описано более 3800 микробных метаболитов, проявляющих антибиотические свойства. Помимо этого, на основе природных антибиотиков получено около 35 тыс. производных и аналогов антибиотиков, включая примерно 20 тыс. пенициллинов, 10 тыс. цефалоспоринов, тысячи тетрациклинов и сотни аминогликозидов. Однако практически в лечебной практике используют всего лишь около 50 антибиотиков. Это связано с высокими требованиями, предъявляемыми к такого рода препаратам, а именно:

высокая избирательность антимикробного препарата в дозах, нетоксичных для макроорганизма;

отсутствие или медленное развитие резистентности возбудителей к препарату в процессе его применения;

сохранение антимикробного эффекта в жидкостях организма, экссудатах и тканях, отсутствие или низкий уровень инактивации белками сыворотки крови, тканевыми энзимами;

хорошее всасывание, распределение и выведение препарата, обеспечивающие терапевтические концентрации в крови, тканях и жидкостях организма (в том числе в ликворе), которые должны быстро достигаться и поддерживаться в течение длительного периода (особое значение имеет создание высоких концентраций в очагах поражения, крови, моче, желчи, кале);

удобная лекарственная форма для применения различным возрастным группам животных и локализации процесса, обеспечивающая максимальный эффект и стабильность в обычных условиях хранения (Навашин, Фомина, 1982).

Хотя ни один из используемых антибиотиков полностью не соответствует указанным требованиям, тем не менее всем им свойственна эффективность при лечении тех или иных заболеваний и относительная безвредность для макроорганизма.

Особую группу составляют антибиотики, предназначенные для стимуляции роста и повышения продуктивности животных. Помимо безвредности и высокой эффективности, эти препараты должны иметь следующие особенности:

* не резорбироваться или почти не резорбироваться из желудочно-кишечного тракта, что исключает попадание остаточных количеств антибиотика в пищевые продукты животного происхождения;
* не применяться в лечебной ветеринарной или медицинской практике;
* оказывать антибактериальное действие преимущественно на грамположительную микрофлору;
* не вызывать перекрестной резистентности микроорганизмов к другим антибиотикам, используемым с лечебной целью.

Антибиотики синтезируются множеством самых разнообразных микроорганизмов. Примерно 80 % известных антибиотиков вырабатывают штаммы, принадлежащие к различным видам Streptomyces (Actinomyces). Значительно реже антибиотики образуют бактерии (полимиксины, грамицидины, бацитрацины, низин), грибы (пенициллины, цефалоспорины, фумагиллин, гризеофульвин), высшие растения и животные (аллицин, эритрин, экмолин).

Способность к синтезу антибиотика не является специфическим признаком одного вида организма. Один и тот же антибиотик может образовывать организмы, относящиеся к разным видам, родам и порядкам. Кроме того, различные штаммы одного и того же вида могут синтезировать разные антибиотики.

Исключительная практическая ценность антибиотиков и необходимость их получения в больших масштабах привела к созданию антибиотической промышленности. В СССР она занимает ведущее место среди других отраслей медицинской промышленности.

Небольшое число антибиотиков (левомицетин, циклосерин) получают химическим синтезом. Подавляющее же большинство антибиотиков производят только биосинтетически.

Технологический процесс производства антибиотиков начинается со стадии биосинтеза антибиотического вещества в условиях глубинного культивирования продуцента — микроорганизма (в ферментерах) в специально подобранной питательной среде при строго контролируемой температуре и интенсивной аэрации с сохранением полной стерильности в течение всего процесса ферментации. Качество антибиотиков, получаемых в результате промышленного производства, в значительной степени зависит от уровня биосинтетической активности штамма-продуцента. В промышленности используют только высокопроизводительные штаммы микроорганизмов, выращенные в процессе длительной селекционной работы.

Продолжительность выращивания штамма-продуцента колеблется от 48 ч до нескольких суток. После завершения процесса культивирования продуцента культуральную жидкость подвергают специальной обработке и последующей фильтрации (отделению от биомассы продуцента). Затем в зависимости от свойств антибиотика и его химического строения применяют различные методы выделения и очистки. В качестве основных методов используют экстракцию, осаждение, сорбцию на ионообменных материалах, упаривание и сушку.

В ряде случаев препараты, предназначенные для животноводства (кормогризин, бацилихин) и ветеринарии (биовит, фрадизин), не проходят фильтрацию и очистку, что значительно снижает их стоимость.

Завершающая стадия производства антибиотиков — получение готовой продукции: изготовление лекарственной формы, упаковка и маркировка с указанием срока годности препарата и содержания активного вещества. Очищенные препараты для парентерального применения животным выпускают в виде стерильно расфасованного во флаконы сухого порошка, растворимого в воде или специальном растворителе. Налаживается выпуск стерильных антибиотиков во флаконах и в виде готовых к введению растворов. Для использования животным внутрь выпускают препараты в виде порошка, специальных таблеток (брикетов) и реже — в форме растворов. Противомаститные препараты готовят в форме стерильных растворов и суспензий. Для лечения гинекологических заболеваний организовано производство суппозиториев, брикетов, водно-масляных эмульсий и других лекарственных форм.

Антибиотики принадлежат к различным классам химических соединений. Существуют разные схемы классификации антибиотиков, однако ни одна из них не является общепринятой. При классификации антибиотиков чаще учитывают три критерия: их химическое строение, спектр действия на возбудителей заболевания и назначение — лечебное или ростостимулирующее. В этой связи антибиотики можно поделить на следующие основные группы: пенициллины, цефалоспорины, тетрациклины, макролиды, линкомицин, фузидин, рифамицины, аминогликозиды, полимиксины, левомицетин (хлорамфеникол), спектиномицин, грамицидин С, противогрибковые антибиотики, антибиотики, активные в отношении простейших, кормовые (ростостимулирующие).

Помимо этого, выделяют группу противоопухолевых антибиотиков (актиномицины, антрациклины и группа ауреоловой кислоты), которые в ветеринарии не используют. Не нашли пока практического применения в ветеринарии антибиотики, обладающие противовирусным (дистамицин и др.) и противотуберкулезным (биомицин, циклосерин и др.) действием.

Фумагиллин — Fumagillinum. Относится к группе полиеновых (тетраеновых) антибиотиков, представляет собой дициклогексиламмониевую соль продукта метаболизма Aspergillus fumigatus.

Бесцветные кристаллы, практически нерастворимые в воде, плохо растворимые в этаноле. Препарат быстро разрушается на свету, при ультрафиолетовом облучении, при температуре выше 40 C, а также в щелочных растворах.

Антибиотик неактивен в отношении бактерий и грибов, но обладает сильным амебоцидным действием. Применяют как специфическое средство для лечения нозематоза пчел.

Содержимое одного флакона растворяют в 25 л сахарного сиропа и дают пчелиным семьям ежедневно по вечерам в течение 2—3 нед. Для обработки одной семьи требуется 5 л сиропа с антибиотиком. Для достижения быстрого эффекта содержимое одного флакона растворяют в 15 л сахарного сиропа и опрыскивают им соты и стенки ульев. При тяжелых поражениях процедуру повторяют через 2 сут.

Поступает препарат во флаконах темного стекла по 20 г с содержанием 0,5 г чистого антибиотика под названием "Фумагиллин-ДЦГ" из ВНР.

Хранят в сухом, прохладном, защищенном от света месте, Срок годности 2 года.

Пенициллины — это группа антибиотических веществ природного происхождения, основой молекулы которых является 6-аминопенициллановая кислота, состоящая из двух колец: тиазолидинового и Р-лактамного.

Для пенициллинов характерны бактерицидный тип действия на микробную клетку, высокая активность в отношении грам-положительных микроорганизмов, медленное развитие устойчивости к ним бактерий в процессе лечения, низкая токсичность для макроорганизма, хорошая переносимость при длительном применении. В основе действия пенициллинов лежит подавление биосинтеза клеточной стенки микроорганизмов, основу которой составляет сложный гетерополимер пептидогликан (мукопептид). Пенициллины подавляют также активность ферментов синтеза пептидогликана, что приводит к прекращению роста бактерий. Активизируются ферменты, гидролизирующие пептидогликан, что ослабляет ковалентные связи клеточной стенки. Растущие клетки перестают делиться, увеличиваются, набухают и распадаются с образованием мелких частиц. Поскольку “мишенью” пенициллинов служит пептидогликан, отсутствующий у животных, эти антибиотики обладают низким уровнем токсичности и высоким химиотерапевтическим индексом, поэтому их можно применять в больших дозах.

Один из основных представителей группы пенициллинов — бензилпенициллин — наряду с положительными свойствами обладает рядом существенных недостатков: он лишь частично всасывается при приеме внутрь (так как разрушается в кислой среде желудка), быстро выводится из организма (период полувыведения — 30 мин), сравнительно часто вызывает аллергические реакции, обладает узким спектром действия и не активен в отношении пенициллиназообразующих стафилококков.

Внедрение в лечебную практику пенициллинов, активных в отношении пенициллиназообразующих микроорганизмов, а также пенициллинов с широким спектром действия открыло перспективу успешной борьбы со многими заболеваниями, вызванными грам-положительными и грамотрицательными бактериями.

Антибиотики группы пенициллинов подразделяют на следующие группы.

I. Природные (биосинтетические) пенициллины — бензилпенициллин и его соли, феноксиметилпенициллин.

II. Полусинтетические Пенициллины:

1) пенициллиназоустойчивые, действующие на грамположительные микроорганизмы — метициллин, оксициллин, клоксациллин, диклоксациллин;

2) широкого спектра антибактериального действия:

активные в отношении большинства грамположительных микроорганизмов (кроме пенициллиназообразующих стафилококков) и грамотрицательных (кроме синегнойной палочки) — ампициллин;
активные в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (включая синегнойную палочку) — карбенициллин.

Из этой группы пенициллинов в ветеринарии применяют различные соли бензилпенициллина (калиевую, натриевую, новокаиновую, а также N,N'-дибензилэтилендиаминовую соль — бициллин) и феноксиметилпенициллин, получаемые при биосинтезе грибов рода Penicillium.

Биологическая активность бензилпенициллина и феноксиметилпенициллина определяется в единицах действия (ЕД). За 1 ЕД бензилпенициллина принята специфическая активность 0,5988 мкг химически чистой натриевой соли этого антибиотика, а феноксиметилпенициллина — 0,590 мкг химически чистой кристаллической феноксиметилпенициллановой кислоты.

Антимикробный спектр бензилпенициллина и феноксиметилпенициллина включает грамположительные и некоторые грамотрицательные микроорганизмы: стрептококки, стафилококки, пневмококки, диплококки, спирохеты, сибиреязвенную палочку и др. К пенициллину устойчивы бактерии кишечно-тифозной группы, бруцеллы, микобактерии, простейшие, вирусы и почти все грибы и риккетсии. Для большинства чувствительных микроорганизмов за терапевтическую концентрацию бензилпенициллина принимают 0,1—0,2 ЕД/мл. Минимальная подавляющая концентрация для наиболее чувствительных штаммов составляет 0,001—0,05 ЕД/мл. Антибиотик действует на возбудителей, находящихся вне и внутри клеток макроорганизма.

Устойчивость к пенициллину у большинства микроорганизмов обусловлена их способностью вырабатывать специфический фермент b-лактамазу (пенициллиназу), которая легко разрушает b-лактамное кольцо молекулы бензилпенициллина и феноксиметилпенициллина с образованием фрагментов, лишенных антибиотической активности.

Бензилпенициллин быстро разрушается в желудочном содержимом и поэтому его вводят животным, как правило, парентерально в виде стерильных растворов (натриевая и калиевая соли) или суспензий (новокаиновая соль и бициллин). Растворы натриевой и калиевой солей вводят внутримышечно или внутривенно, а суспензии новокаиновой соли и бициллина — только внутримышечно.

Калиевая и натриевая соли бензилпенициллина быстро всасываются в организме и сохраняются в крови в терапевтических концентрациях (не ниже 0,1—0,2 ЕД/мл) около 3—4 ч. При введении в соответствующих дозах новокаиновая соль бензилпенициллина у большинства животных удерживается в терапевтической концентрации в крови не менее 12 ч. Из-за плохой растворимости бициллина (бензатинпенициллина) в месте инъекции создается депо антибиотика, благодаря чему даже после однократного введения препарат в небольших концентрациях обнаруживают в крови в течение 1—2 нед. Для создания в крови высокой концентрации препарата одновременно с бициллином вводят натриевую или калиевую соль бензилпенициллина.

Пенициллин обнаруживают в относительно высоких концентрациях в печени, почках, легких, а также моче и желчи, однако он плохо проникает в миокард, мозг, костную ткань, ликвор, синовиальную жидкость. Из организма он выделяется в неизмененном виде в основном с мочой (80 % почечными канальцами и 20 % клубочковой фильтрацией) и в небольшом количестве — с желчью, слюной, молоком. При нарушении функции почек антибиотик может длительно циркулировать в организме.

Препараты природных пенициллинов применяют при болезнях, общих для животных многих видов (сибирской язве, некробактериозе, пастереллезе, пневмониях, маститах, метритах, раневых инфекциях, отите, инфекциях мочевыводящих путей, септицемиях, флегмонах), болезнях крупного и мелкого рогатого скота (актиномикозе, эмфизематозном карбункуле, стрептококковой септицемии), болезнях лошадей (мыте, крупозной и катаральной пневмонии), стахиботриотоксикозе для подавления секундарной микрофлоры, гриппе (для предупреждения осложнений); болезнях пушных зверей и собак (стрептококкозах, стафилококкозах, инфекционном стоматите и рините, чуме при осложненном течении), роже свиней и спирохетозе птицы.

Основное осложнение при применении пенициллинов — аллергические реакции, так как, связываясь с белками организма, пенициллин становится антигеном. Аллергические реакции обычно возникают после второго — четвертого введения антибиотика и клинически проявляются в виде крапивницы, дерматитов, фарингитов вплоть до анафилактического шока со смертельным исходом. В редких случаях аллергия развивается после первого применения пенициллинов, поэтому можно предположить наличие врожденной чувствительности к этой группе антибиотиков у некоторых животных.

Животным, проявляющим индивидуальную повышенную чувствительность к какому-либо препарату группы пенициллинов, категорически противопоказано применение любых антибиотиков этой группы в каких бы то ни было лекарственных формах, в том числе и местных (мазях, присыпках).